Die Produktion von Magensäure wird durch den H₂-Rezeptor für Histamin stimuliert. Die H₂-Antagonisten Cimetidin, Famotidin und Ranitidin verringern daher die Säureproduktion. Sie sind seit Einführung der PPIs nur noch Mittel der 2. Wahl. Cimetidin wird kaum noch verwendet, weil es die Wirkung von Testosteron hemmt, sodass es häufig zu Potenzstörungen, schlechter Spermienqualität und Gynäkomastie führt. Zudem verlangsamt es den Abbau von Alkohol und zahlreichen Medikamenten, darunter Benzodiazepine, Betablocker, Antiepileptika, trizyklische Antidepressiva, Kalziumantagonisten und Glipizid.