Entacapon und Tolcapon blockieren den Abbau von Levodopa durch das Enzym COMT. Sie müssen zusammen mit Levodopa (und folglich auch zusammen mit einem Dopadecarboxylasehemmer, siehe oben) eingenommen werden. Beide Substanzen verlängern die Wirkung von Levodopa und sind daher angezeigt, wenn die Schwankungen vor allem gegen Ende des Einnahmeintervalls auftreten (End-of-Dose-Fluktuationen).

Anwendung: Entacapon (200 mg) wird zusammen mit jeder Dosis von Levodopa eingenommen, maximal 10-mal pro Tag (2000 mg). Von Tolcapon werden 3-mal täglich 100 mg eingenommen, und zwar die erste Dosis morgens zusammen mit Levodopa, die 2. und 3. Dosis möglichst genau 6 und 12 Stunden danach. Entacapon liegt auch in fester Kombination mit Levodopa/Carbidopa vor (immer 200 mg Entacapon/Tablette, Levodopa/Carbidopa zwischen 50/12,5 und 200/50). Tolcapon darf wegen des Risikos schwerer (z. T. tödlicher) Leberschäden nur angewendet werden bei fortgeschrittener Parkinsonerkrankung und wenn andere Medikamente nicht ausreichend wirken oder nicht vertragen werden.

Nebenwirkungen/Kontraindikationen: Die Verlangsamung des Abbaus von Levodopa verstärkt die Nebenwirkungen von Levodopa, insbesondere Dyskinesien, Übelkeit und Bauchschmerzen. U.a. bei Leberinsuffizienz dürfen COMT-Hemmer nicht eingenommen werden. Nicht in Schwangerschaft und Stillzeit anwenden.