Sie sind die ältesten antidepressiven Wirkstoffe. Vertreter sind Amitriptylin, Amitriptylinoxid, Clomipramin, Doxepin, Imipramin, Opipramol, Nortriptylin und Trimipramin. Ähnlich wirkt das tetrazyklische Antidepressivum Maprotilin.

Eigenschaften: Sie hemmen die Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin. Ein Teil ihrer Nebenwirkungen beruht darauf, dass sie auch Alpha-1-Rezeptoren blockieren und einen starken anticholinergen Effekt haben. Manche trizyklischen Antidepressiva wirken beruhigend, andere antriebssteigernd. Sie kommen bei schweren Depressionen und (in niedrigerer Dosierung) als Koanalgetika (→ 10.6) in der Schmerztherapie zum Einsatz.

Nebenwirkungen/Kontraindikationen: Mundtrockenheit, trockene Nase, Störungen des Nahsehens, Verstopfung und Beschwerden beim Wasserlassen treten vor allem zu Beginn sehr häufig auf. Dazu kommen Nebenwirkungen auf das Herz-Kreislauf-System mit Blutdruckabfall (vor allem beim Aufstehen aus dem Sitzen/Liegen, Sturzgefahr!), schnellem Puls und z. T. lebensgefährlichen Herzrhythmusstörungen (vor allem bei Überdosierung). Bei bekannten Herzerkrankungen (insbesondere mit QT-Verlängerung) ist Vorsicht geboten. Engwinkelglaukom und Harnentleerungsstörungen (Prostatahyperplasie) sind Kontraindikationen.

Zentralnervöse Nebenwirkungen können in Erregungszuständen, Schlaflosigkeit, Tremor, Krampfanfällen, Myoklonien und Appetitsteigerung (Gewichtszunahme) bestehen.

In der Schwangerschaft (vor allem 1. und 3. Drittel) sowie in der Stillzeit nicht anwenden.

Wechselwirkungen: Die Wirkung von Alkohol, Sympathomimetika und Anticholinergika wird verstärkt. Betablocker und andere Substanzen können den Abbau von trizyklischen Antidepressiva verlangsamen und so die Plasmakonzentration erhöhen.